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Avant de fouler les plateaux de cinéma, c'est sur les terrains de sport qu'Isaiah Mustafa se fait remarquer. Il est en effet joueur de football américain de 1997 à 2000. Durant la décennie qui suit, il multiplie les petits rôles dans des séries télévisées (NCIS : Enquêtes spéciales, Chuck, Castle).
En 2010, il obtient une renommée soudaine aux États-Unis grâce à une série de spots publicitaires, The Man Your Man Could Smell Like, pour la marque Old Spice. Il continue d'apparaître dans des séries et films jusqu'en 2016 où il décroche le premier rôle majeur de sa carrière grâce à la série Shadowhunters. Durant trois saisons, il est Luke Garroway, un enquêteur de police et ancien Chasseur d'Ombres transformé en loup-garou.
En 2019, il est à l'affiche de Ça Chapitre 2, suite très attendue du carton horrifique de 2017 adapté du roman de Stephen King. Il y incarne Mike Hanlon adulte, le dernier des sept membres à avoir intégré le Club des Ratés et le seul à n'avoir jamais quitté la ville de Derry.
Emilie Schneider
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