Leonard, Sheldon, Howard et Raj sont incollables sur les sciences, les comics et les jeux vidéos. L'arrivée de la superbe voisine, Penny, va les obliger - certains plus que d'autres - à s'intéresser davantage à la vie "réelle" et aux relations humaines.
Brooklyn. Charlie est bibliothécaire. Il est atteint d'un trouble rare, la cataplexie. Quand il est submergé par une émotion forte - notamment la joie - il perd le contrôle de ses muscles. Par conséquence, il évite les individus, les lieux et les événements qui pourraient déclencher des émotions !