Mariel Hemingway grandit dans une célèbre famille d'artistes. Fille de Jack Hemingway et de Byra Louise Whittlesey, elle est aussi la petite-fille du célèbre romancier Ernest Hemingway et la sœur cadette du mannequin Margaux Hemingway. Élevée principalement à Ketchum dans l'Idaho, elle ne suit pas une formation théâtrale classique. C'est en accompagnant sa sœur Margaux sur les plateaux qu'elle se fait remarquer à 14 ans, faisant ses débuts au cinéma sans expérience préalable dans Viol et Châtiment (1976).

La révélation internationale survient rapidement en 1979 lorsqu'elle incarne Tracy, la jeune lycéenne éprise du personnage joué par Woody Allen dans Manhattan. Sa prestation d'une grande maturité et d'un naturel déconcertant lui vaut une nomination à l'Oscar du meilleur second rôle à seulement 18 ans. Ce succès critique propulse immédiatement l'actrice au rang d'espoir majeur d'Hollywood, installant une présence lumineuse qui séduit les metteurs en scène les plus exigeants de sa génération.

Dans les années 1980, Mariel Hemingway confirme son talent en choisissant des rôles audacieux et physiquement exigeants. Elle brille en athlète dans Personal Best (1982), puis livre une interprétation déchirante sous la direction de Bob Fosse dans Star 80 (1983), où elle incarne la tragique Dorothy Stratten. Elle enchaîne ensuite les projets variés, alternant entre le blockbuster Superman IV (1987), la comédie policière Meurtre à Hollywood (1988) de Blake Edwards ou la comédie Delirious (1991).

Le milieu des années 1990 marque son passage réussi vers la télévision de premier plan. Après une prestation saluée dans la série juridique Guerres privées (1991) qui lui vaut une nomination aux Golden Globes, elle décroche le rôle principal de Stephanie Wells dans la série dramatique Central Park West (1995). Tout en continuant d'apparaître au cinéma et dans divers téléfilms, l'actrice s'est progressivement affirmée comme productrice et auteur, consacrant également une part importante de sa vie au bien-être et à la santé mentale.

Toujours dans les 90's, elle retrouve brièvement Allen pour Harry dans tous ses états et porte le film de loup-garou Bad Moon et la comédie The Sex Monster. Dès les années 2000, la native de Mill Valley se fait plus discrète, apparaissant dans divers DTV ou films peu connus comme Dangereuse ressemblance, Air Force Two : les mains des rebelles, Rise of the Zombies, An L.A. Minute ou encore The Wall of Mexico.