Danny Leiner étudie la mise en scène et la comédie, mais ne sort pas diplômé de son école, la Suny Purchase. Il y rencontre néanmoins Bob Gosse ainsi que d'autres réalisateurs, avec qui il fonde la société de production The Shooting Gallery.

Il est récompensé dès ses débuts dans la réalisation, grâce à son moyen-métrage Time expired (1992) qui fut recompensé dans plusieurs festivals. Révélé par ce coup d'essai, il écrit et réalise le film indépendant Layin' Low avec Jeremy Piven et Edie Falco. Il a ensuite tourné Flashback pour la télévision, qui est un des segments de l'anthologie HBO Faces of addiction, avant d'être salué pour la série de MTV, Austin Stories, qu'il a écrit et mis en scène.

Durant la saison 1999-2000, il a réalisé quelques épisodes de diverses séries, notamment de La vie à cinq.

Il tourne son troisième film, Eh mec, elle est où ma caisse ?, pour la Twentieth Century Fox. S'ensuivront nombre d'épisodes de séries télé parmi lesquels un épisode de The Office, un des Soprano et plusieurs du Journal intime d'un homme marié.

En 2004, il sort Harold et Kumar chassent le burger, avec le duo comique de John Cho et Kal Penn, et tourne son dernier long métrage pour le cinéma avec The Great New Wonderful, plusieurs histoires croisées dans un New York post-11 septembre. Sa carrière est plus ou moins stoppée après la mise en scène en 2011 des 13 épisodes de la série Backwash, ou les conséquences d'un hold-up improvisé. En 2014, il filme un épisode de la série Selfie, qui sera sa dernière oeuvre.