Née d'un père chirurgien et d'une mère institutrice, le 28 mai 1987 à Denver, Jessica Rothe (de son vrai nom Rothenberg) se passionne très tôt pour le théâtre. Etudiante à l'Université de Boston, elle y découvre les textes classiques et développe son identité artistique. Elle fait ses débuts en tant qu'actrice en jouant de petits rôles dans les séries Happy Endings, Gossip Girl, Blue Bloods et apparaît au casting de films restés inédits en France : The Last Keepers, The Hot Flashes, Lily & Kat...

Petit à petit la jeune femme arrive à se faire une place à Hollywood et décroche un des rôles-titres de la série Mary + Jane où elle incarne une livreuse de cannabis à Los Angeles et joue dans Summertime de Gabriele Muccino. Mais c'est l'année 2016 qui marque un tournant dans sa carrière puisque Jessica Rothe apparaît au casting du film aux 6 Oscars : La La Land. Elle y tient le rôle d'Alexis, une des amies d'Emma Stone que l'on l'aperçoit notamment durant la chanson "Somewone in The Crowd".

Peu après, la comédienne décroche enfin le premier rôle d'un long métrage, elle est l'héroïne du dernier film d'horreur du studio Blumhouse, Happy Birthdead. Mélange entre Un jour sans fin et Scream, le film de Christopher Landon est un succès dès son premier week-end d'exploitation sur le sol américain puisqu'il enregistre 26 millions de dollars de recette (pour un budget de 4,8 millions).