Après sa sortie de l'université de Yale, George Hickenlooper réalise des documentaires et téléfilms pour la télévision. En 1991, il se distingue en co-réalisant le making-of du film Apocalypse Now. Deux ans plus tard, il signe son premier long métrage, le film de guerre The Killing box.

Après des films au retentissement modeste, George Hickenlooper réalise en 1999 The Big Brass Ring, drame porté par William Hurt et Irène Jacob. En 2001, il signe The Man from Elysian Fields, nouveau drame dont Mick Jagger et Andy Garcia tiennent la vedette.