Guillermo Arriaga a grandi à Unidad Modelo, l'un des quartiers les plus violents de Mexico. A l'âge de 13 ans, il perd le sens de l'odorat à la suite d'une bagarre de rue, handicap dont il tirera partie dans ses futurs scenarii. De l'université ibéro-américaine, Arriaga sort diplômé d'une licence en Sciences de la communication et d'une maîtrise d'Histoire. Ecrivain depuis les années 90, il exerce parallèlement comme professeur dans cette université où il rencontre Alejandro González Inárritu, puis à l'Instituto Tecnológico y de Estudios Superiores de Monterrey.

En 1996, Inárritu et Arriaga décident de réaliser onze histoires courtes dénonçant les contradictions de la vie quotidienne à Mexico. Trois ans plus tard, en 1999, après de nombreuses ébauches, sort le long métrage Amours chiennes, réalisé par Inárritu. Ce film, dénonçant sans faux-semblant la vie violente et clandestine à Mexico, utilise trois des histoires prévues et remporte un vif succès : sélectionné dans la catégorie Meilleur film étranger aux Oscars, il est primé par la British Academy of Film and Television Arts en 2001 et obtient le Grand Prix de la Semaine de la critique à Cannes, la même année. Premier long-métrage mexicain à recevoir un tel accueil à Hollywood, il a ainsi annoncé l'émergence d'une nouvelle génération de cinéastes audacieux. Souhaitant faire du scénario un matériau littéraire, Arriaga soigne la langue, la construction et les personnages, tissant avec brio une structure de narration chorale qui met en parallèle plusieurs parcours humains dans un même récit.

Ce succès permet aux deux collaborateurs de trouver un distributeur américain, Universal, pour 21 grammes dans lequel le scénariste continue d'explorer la force du destin et du hasard. Benicio Del Toro, Naomi Watts et Sean Penn sont tous trois sélectionnés aux Oscars pour leur interprétation dans ce film.

Avant d'achever sa trilogie, Guillermo Arriaga fait un détour avec Trois enterrements de Tommy Lee Jones, s'essayant par la même occasion au métier d'acteur. Il y remporte surtout le Prix du Meilleur Scénario à Cannes en 2005. L'année suivante, il scénarisera Babel, complétant ainsi la trilogie du désormais célèbre Alejandro González Inárritu. Le film est diffusé à Cannes. Cependant, à la suite d'un différent, le cinéaste interdit à son scénariste d'assister à la projection, compromettant ainsi toute future idée de collaboration. Babel n'en décrochera pas moins sept citations à l'Oscar.

En 2007, le roman d'Arriaga, El Búfalo de la Noche, est adapté pour le grand écran par Jorge Hernández Aldana faisant ses débuts au Festival du film de Sundance. La même année, le scénariste fait partie des cent quinze invités à rejoindre l'Academy of Motion Picture Arts and Sciences.

Après avoir réalisé des séries télés et deux courts métrages, Campeones sin limite en 1997 et Rogelio en 2000, Guillermo Arriaga tourne enfin son premier long métrage Loin de la terre brûlée, dans lequel il dirige Charlize Theron et Kim Basinger. Sélectionné à la Mostra de Venise, son film reprend une structure narrative spécifique à ses précédents scénarios, où les destins des personnages et les temporalité s'entrecroisent.