Brandon Sklenar grandit dans le nord du New Jersey, élevé par un père charpentier et une mère coiffeuse. Dès son plus jeune âge, il nourrit une passion intense pour la comédie et la musique. Il fait ses débuts au cinéma en 2011 dans le méconnu thriller Cornered. L'année suivante, il apparaît dans la série Dating Rules from My Future Self. En 2014, il joue dans le film Chance, puis en 2015 dans la série comique NBC Truth Be Told. Multipliant les prestations furtive, il participe aux films Hunky Dory et Bella Donna, ainsi qu'à la série Fall into Me.

En 2017, Sklenar décroche un rôle principal dans le film d'horreur américano-japonais Temple et apparaît dans la série New Girl. L'année suivante, il incarne Edward Mapplethorpe dans le biopic Mapplethorpe, qui retrace la vie du photographe new-yorkais. Ce film est présenté au Tribeca Film Festival en 2018, et la performance de l'acteur y est saluée par la critique. Toujours en 2018, il apparaît dans un autre biopic, Vice, aux côtés de comédiens chevronnés comme Amy Adams, Steve Carell, Christian Bale et Sam Rockwell.

En 2018, Brandon Sklenar est choisi pour le drame indé Indigo Valley, basé sur le court du même nom. La même année, il interprète le principal antagoniste dans The Big Ugly, un thriller mêlant les genres gangster britannique et western américain, porté par Vinnie Jones. De plus en plus demandé, il apparaît dans le (méconnu) film de guerre Midway de Roland Emmerich, dont le casting est impressionnant mais le succès inexistant. Il y incarne George H. Gay Jr., le seul survivant des trente membres d'équipage ayant participé à la bataille de Midway.

Il tient aussi le rôle principal dans le film indépendant Futra Days et rejoint le casting du thriller Karen. L'année suivante, il est choisi pour incarner Spencer Dutton, fils cadet de James et Margaret Dutton, dans la série préquelle de Yellowstone, 1923. Alternant petite et grande lucarne avec aisance, le natif du New Jersey interprète Atlas Corrigan dans l'adaptation cinématographique Jamais plus, aux côtés de Blake Lively. Le film, sorti à l'été 2024, rencontre un succès notable au box-office mondial (349 millions de dollars de recettes).

En 2025, Sklenar tient le haut de l'affiche de Drop Game, un thriller horrifique à concept du réalisateur de Happy Birthdead. Décidément friand de thrillers, on le voit aussi dans l'adaptation du best-seller à succès La Femme de ménage, avec Sydney Sweeney et Amanda Seyfried. Il y incarne l'élégant mais mystérieux mari de cette dernière.

Laurent Schenck