George Hamilton découvre la comédie en jouant dans la troupe théâtrale de son lycée de Palm Beach. Dès son premier film, Crime and Punishment USA de Denis Sanders, en 1959, il obtient le rôle principal et se fait remarquer par son physique de jeune premier. Il enchaîne alors les tournages, souvent aux côtés de partenaires prestigieuses : Par l'amour possédé (1961, John Sturges) avec Lana Turner, Quinze jours ailleurs (1962, Vincente Minnelli) avec Cyd Charisse ou encore Viva Maria (1965, Louis Malle) avec Brigitte Bardot et Jeanne Moreau.

En 1966, sa relation avec la fille du Président Lyndon Johnson fait scandale et les rôles se raréfient. C'est à cette époque qu'il accepte son premier vrai rôle à la télévision où il apparaîtra ensuite de plus en plus. Il fait son comeback au cinéma en 1979 grâce à une parodie de Dracula, Le Vampire de ces dames de Stan Dragoti mais sa carrière télévisuelle prend le dessus (il joue une saison de "Dynastie" en 1985). En 1990, Francis Ford Coppola lui confia le rôle de l'avocat d'Al Pacino dans le troisième volet du Parrain.