C'est à la télévision, en 2002, qu'America Ferrera débute sa carrière d'actrice en tournant dans le téléfilm Cadence pour Disney Channel avant de découvrir les plateaux de cinéma quelques mois plus tard en incarnant le rôle-titre d'Ana, une jeune Mexicaine qui décide d'entrer à l'université contre l'avis de sa famille. Après quoi, elle apparaît le temps d'un épisode dans des séries comme Les anges du bonheur ainsi que Les Experts avant de revenir au cinéma en 2005 avec le récit initiatique 4 filles et un jean puis Les Seigneurs de Dogtown au côté d'Emile Hirsh et Heath Ledger.

C'est l'année suivante, en 2006, que sa carrière prend un tournant considérable quand elle obtient le rôle principal de la série Ugly Betty. Elle y interprète Betty Suarez, une jeune fille au physique peu avantageux mais qui va se battre pour trouver sa place dans un monde où les apparences importent parfois plus que le reste. Un personnage qui a amené la comédienne à se transformer physiquement.

La série est un succès durant quatre saisons, soit jusqu'en 2010 et reçoit également le Golden Globe de la meilleure série comique pendant qu'America Ferrera est auréolée du Golden Globe de la meilleure actrice. Par la suite, elle reprend son rôle de Carmen pour 4 filles et un jean 2 (2008) puis interprète une jeune fille vivant de manière très stressante les semaines précédant son mariage dans La Guerre des pères (2010). La comédienne campe également une policière dans le violent End of Watch (2012) et Helen Chavez dans le biopic Cesar Chavez (2014). 

Parallèlement à cela, America Ferrera entame son immersion dans le film d'animation en prêtant sa voix à Noa dans La Fée Clochette (2008) et Astrid (amie du héros) dans la lucrative production des Studios Dreamworks Dragons (2010), puis la série dérivée du film Dragons: Cavaliers de Beurk (2012 - 2014) et enfin Dragons 2 (2014).