Née d'une mère comédienne, Holly Marie Combs grandit à New York où elle étudie à la Children's School. Elle a 10 ans quand elle fait ses premieres apparitions à la télévision dans des publicités. Elle fait ensuite ses premiers pas sur le grand écran dans des rôles secondaires, notamment en 1988 face à Tom Cruise dans Né un 4 juillet. Il lui faudra attendre jusqu'en 1992 pour se faire réellement connaître avec la série de David E. Kelley High Secret City : La ville du grand secret, dans laquelle elle joue Kimberly Brock durant 4 saisons. La popularité arrive en 1998 lorsqu'elle obtient le rôle de Piper Halliwell, l'une des trois soeurs de Charmed. Série dont elle devient la productrice avec Alyssa Milano à partir de la cinquieme saison. Le succès lui permet de jouer son propre rôle avec d'autres acteurs de séries pour une scène du blockbuster Ocean's Eleven.