Dans ce remake de "Lolita malgré moi", Cady Heron se retrouve à côtoyer l'élite de la chaine alimentaire sociale, les filles populaires appelées "Les Plastiques", dirigées par leur queen Regina George et ses sous-fifres Gretchen et Karen.
L'hôpital New Amsterdam a la particularité de traiter, sous le même toit, des patients souffrant d'Ebola, des prisonniers d'un pénitencier de haute sécurité et le Président des États-Unis. Cet établissement public sous-financé est bouleversé par l'arrivée à sa tête d'un nouveau directeur.