Fille de pharmacien, Isabelle Renauld monte une troupe de théâtre dans le cadre de son collège. A 16 ans, elle décide de quitter sa Bretagne natale pour partir tenter sa chance à Paris. Admise à la classe libre du Cours Florent en 1984, elle y a notamment pour enseignant Pierre Romans, qu'elle retrouve à la prestigieuse école des Amandiers de Nanterre, alors dirigée par Patrice Chéreau. Après une première apparition au cinéma dans Les Fugitifs de Veber en 1986, elle tourne logiquement dans les deux films tournés avec la troupe de Nanterre -avec entre autres comédiennes en herbe Valeria Bruni Tedeschi et Marianne Denicourt : Hôtel de France de Chéreau et L'Amoureuse de Doillon.

Multipliant les rôles au cinéma, pour le petit écran et sur les planches à partir du début des années 90, elle déniaise le jeune Louis XVI dans Louis, enfant roi et joue les espionnes dans Operation Corned-beef, une de ses rares incursions dans la comédie. Au terme d'un tournage éprouvant, Isabelle Renauld accède à la notoriété en 1996 grâce à sa performance dans Parfait amour ! de Catherine Breillat, le récit culotté d'un amour à mort. Lauréate en 1997 du Prix Michel-Simon, cette trentenaire blonde aux yeux verts, souvent comparée à Romy Schneider, représente l'idéal féminin selon Angelopoulos dans L'Eternité et un jour, la Palme d'or 97, et bouleverse l'existence d'un jeune paysan dans C'est quoi la vie ? de François Dupeyron (1999). Discrète mais racée, elle semble affectionner les personnages de mère, qu'elle soit absente (Monsieur Ibrahim et les fleurs du Coran), égoïste (Les Blessures assassines) ou désemparée (Je vais bien, ne t'en fais pas, 2006).