Les Tueurs de la lune de miel est basé sur un fait divers réel datant de 1951, dont les protagonistes étaient deux amants criminels.
Leonard Kastle signe ici son unique film. N'ayant aucune expérience de la caméra, ce chef d'orchestre de formation s'essaya à la réalisation après avoir été l'auteur d'opéras. Son long métrage est d'ailleurs construit à la manière d'un opéra tragique.
Les Tueurs de la lune de miel devait initialement être mis en scène par un jeune cinéaste nommé Martin Scorsese. En raison de divergences artistiques, le projet passa entre les mains de Donald Volkman avant d'aboutir dans celles de Leonard Kastle.
Au moment de tourner Les Tueurs de la lune de miel, Tony Lo Bianco et Shirley Stoler n'en étaient qu'à leurs débuts d'acteur. Par la suite, ils furent souvent cantonnés dans de petits rôles, Tony Lo Bianco incarnant notamment un malfrat dans French Connection et un policier dans Serpico et Shirley Stoler apparaissant entre autres en mère maquerelle dans Klute ou en mère de famille dans Voyage au bout de l'enfer.
Arturo Ripstein, à travers Carmin profond (1996), rendra hommage à ce film. Ce sont Daniel Gimenez Cacho et Regina Orozco qui reprendront les rôles des amants criminels.