Lorsque le projet était en cours de développement, Vince Vaughn a été pressenti pour le rôle de Bobby (Denzel Washington) et Owen Wilson pour celui de Stig (Mark Wahlberg). De même, pour le personnage de Deb interprété par Paula Patton, plusieurs actrices étaient envisagées, notamment Ellen Pompeo et Marisa Tomei. Côté mise en scène, Doug Liman, Antoine Fuqua, Pierre Morel et Martin Campbell furent considérés.
La chanson de la BA de 2 Guns intitulée "Die by the Drop" interprétée par The Dead Weather avait déjà été utilisée pour la bande-annonce de Contrebande, un précédent film avec Mark Wahlberg et déjà mis en scène par Baltasar Kormakur.
Après avoir incarné des personnages intenses comme Whip Whitaker, le pilote alcoolique de Flight, Denzel Washington était à la recherche d’un rôle plus léger et plus drôle. En apprenant que Mark Wahlberg serait impliqué dans le film, et l’ayant adoré dans Ted, il n’a pas hésité une seconde à prendre part à l'aventure 2 Guns.
Si la nudité pose parfois problème aux acteurs et actrices, ce n’est pas le cas de Paula Patton. Après avoir préparé le rôle de Deb, la comédienne a appelé Baltasar Kormákur pour lui demander l’autorisation de jouer une scène nue. Cette demande de Patton a surpris le metteur en scène, mais elle était persuadée que son personnage serait ainsi plus crédible.
En 2001, Denzel Washington incarnait Alonzo Harris dans Training Day, un inspecteur des stups aux méthodes aussi musclées que douteuses. Avec 2 Guns, il ressort le costume du flic bad-ass anti-drogue pour rentrer dans la peau de Robert Trench.
Le premier long-métrage de Baltasar Kormákur, 101 Reykjavik, remonte à 2000. Le cinéaste a fait du chemin depuis son Islande natale et semble de plus en plus ancré dans le cinéma hollywoodien. Avec 2 Guns, il est aujourd’hui à la tête d’un film de 78 000 000 de dollars, qui a fait un carton aux Etats-Unis avec un box-office de 27,4 millions de dollars en à peine une semaine, détrônant ainsi Wolverine : le combat de l’immortel.
2 Guns est adapté du comic-book éponyme de Steven Grant. Ce dernier est surtout connu pour être un des créateurs de Punisher, qui a également fait l’objet d’une adaptation au cinéma en 2004 par Jonathan Hensleigh.
L’acteur Bill Paxton, originaire du Texas, a dû troquer son accent de cowboy pour celui de la Louisiane. Le comédien a tellement préparé son rôle, qu’à la fin du tournage il n’arrivait plus à quitter sa nouvelle manière de parler.
Une des scènes les plus éprouvantes pour Denzel Washington et Mark Wahlberg fut celle dans laquelle les deux acteurs se retrouvent suspendus la tête à l’envers, au-dessus d’un enclos à taureaux. Filmée en plein été, la chaleur était aussi insupportable que la position des comédiens, tout en sueur, avec le sang qui leur montait à la tête. Edward James Olmos (Papi Greco) faisait semblant d’oublier son texte et semblait y prendre un malin plaisir d’après Denzel Washington, forçant ainsi le duo d’acteurs à répéter la même scène encore et encore.
C’est la deuxième fois que Mark Wahlberg tourne dans un film de Baltasar Kormákur. Il incarnait en effet Chris Farraday dans Contrebande, le premier film américain du réalisateur islandais, sorti en 2012. Quand le scénario de 2 Guns a atterri dans les mains du comédien, ce dernier s’est empressé de contacter les producteurs, pour demander à ce que Kormákur réalise l’adaptation.
Les décors de 2 Guns ont était minutieusement pensés pour donner une atmosphère bien particulière au film. Des décors désertiques du nouveau Mexique en référence à Il était une fois dans l’Ouest, jusqu’à la voie ferrée qui traverse la ville d’Amite City : "C’est un clin d’œil aux westerns", confie le réalisateur. Mais ce dernier a également souhaité dépoussiérer l’univers Far West en ajoutant au film une dimension graphique proche de celle de Drive.
2 Guns est loin d’être la première adaptation de Marc Platt. Le producteur est en effet à l’origine de Wanted : Choisis ton destin de Mark Millar en 2008, Scott Pilgrim de Bryan Lee O'Malley en 2010 et Drive de James Sallis en 2011.
Mark Wahlberg, frustré de ne voir que très rarement Denzel Washington sourire à l’écran, a passé la majeure partie de son temps à essayer de le déstabiliser en improvisant énormément : "Je dois avouer que j’avais une arrière-pensée : je voulais le faire rire, car il n’y a rien de plus agréable que de le voir sourire. En général, cela n’arrive qu’une ou deux fois dans un film, mais ici c’était beaucoup plus fréquent !"
Denzel Washington avait déjà collaboré avec l’actrice Paula Patton (Deb) dans le polar de science-fiction Déjà Vu et le directeur de la photographie Oliver Wood dans Sécurité rapprochée. Ce dernier retrouve également Mark Wahlberg après avoir été responsable des prises de vues de Very Bad Cops.
L’acteur Fred Ward incarne ici un amiral de la US Navy. Pour préparer son rôle, il s’est servi de sa propre expérience militaire. Le comédien a en effet été pilote de l’armée de l’air américaine durant 3 ans.