Alors qu'ils étaient en train de rejoindre notre époque contemporaine avec The Big Lebowski, à une demi-douzaine d'années près, les frères Coen repartent dans le temps, vers les années '30, et vers une autre région des Etats-Unis pour une nouvelle fresque haute en couleurs et en caractères, une autre satire sociale, l'odyssée des pieds nickelés
Tout comme il y avait, dans The Big Lebowski, un benêt dans le trio (interprété par Steve Buscemi), il y en a un ici aussi, interprété par Tim Blake Nelson.
Reprenant des caractéristiques typiques des frères Coen, ce O'Brother dénote néanmoins dans le thème principal, un road movie aux allures d'épopée musicale, comme un hommage, une fois de plus, à un lieu (le Mississipi) et une époque (la grande dépression), avec un clin d'oeil au cinéma d'avant-guerre, moustache fine et brillantine pour George Clooney.
Comme dans leurs autres films, les deux frères multiplient les références, notamment au cadre historique (Tommy Johnson, guitariste et chanteur de blues "on the road again", George Nelson, digne du Billy the Kid de Morris et Goscinny), mais surtout à la musique et la mythologie grecque, comme l'explique le générique de début et le prénom du héros et de quelques autres personnages, dont un aveugle, un borgne cyclopéen et un chasseur aux lunettes énigmatiques.