Le capitaine Malcolm Reynolds est un vétéran endurci, qui a eu le tort de se rebeller contre l'Alliance. Aux commandes du vaisseau Serenity, il prête main forte à la jeune et indépendante River ainsi qu'à son frère que le régime tente de neutraliser.
Après une guerre civile qui a permis à l'Union des Planètes de dominer l'espace, le capitaine Malcolm Reynolds et son équipage s'efforcent de survivre à bord du vaisseau Serenity en effectuant diverses missions sans trop se soucier de la légalité.
Une nouvelle Porte des étoiles découverte dans la cité perdue d'Atlantis, au milieu des glaces de l'Antarctique, devient la nouvelle base secrète de l'armée.