Ayant grandi dans le Bronx, à New York, Wesley Snipes se tourne vers le théâtre et suit les cours de la High School for the Performing Arts (popularisée par la série Fame). Mais son rêve est brisé lorsqu'il est obligé de déménager avec sa mère en Floride sans avoir obtenu son diplôme. Il persiste tout de même et continue à monter sur scène dans de petits théâtres locaux.

Lors d'un concours, un agent le remarque et lui permet d'obtenir son premier rôle en 1986 aux côtés de Woody Harrelson dans Wildcats. Wesley Snipes retrouvera ce partenaire de jeu pour les besoins des Blancs ne savent pas sauter et du film d'action Money train (1995). Après son apparition dans le clip de Michael Jackson Bad en 1987, il continue sa carrière d'acteur sous la direction de Spike Lee dans Mo' better blues et Jungle fever (1991), Mario Van Peebles dans New Jack City (id.) et d'Abel Ferrara dans The King of New York (1990).

Dès 1992, il s'oriente presque exclusivement vers les films d'action, donnant souvent l'impression de privilégier sa pratique des arts martiaux à son jeu d'acteur. Devant remédier à une prise d'otages dans Passager 57 (1992), il prête main forte à Sean Connery dans Soleil levant (id.), joue les "méchants" face à Sylvester Stallone dans Demolition man (1994), s'essaie au saut en chute libre dans Drop zone (id.), enquête sur un Meurtre à la Maison Blanche (1997), se retrouve traqué par Tommy Lee Jones dans US marshals (1997), incarne un agent très spécial dans L'Art de la guerre (2000), et combat sur le ring Ving Rhames dans Un seul deviendra invincible (2002).

Toutefois, Wesley Snipes s'essaie à d'autres registres, n'hésitant pas à jouer les drag-queens dans Extravagances (1996), à être persécuté par Le Fan Robert De Niro, et à fréquenter Nastassja Kinski Pour une nuit (1997). Son rôle fétiche reste celui du tueur de vampires dans la trilogie Blade, dont chaque volet a été réalisé par un cinéaste différent : Stephen Norrington en 1998, Guillermo Del Toro (Blade II) en 2001 et David Goyer (Blade trinity) en 2004.

Malheureusement, à partir de cette année-là, sa carrière connaît une sérieuse perte de vitesse, l'acteur se retrouvant essentiellement cantonné à des séries B musclées sans grande envergure comme Chaos (2005), 7 secondes (id), The Contractor (2007) ou L'Art de la Guerre 2 (2008), directement sortis en DVD. Il faut ensuite attendre 2010 avant de le retrouver dans une production notable, avec L'Elite de Brooklyn, thriller policier pour lequel il donne la réplique à Don Cheadle. La même année, nouveau coup dur pour Wesley Snipes qui, fort de ses nombreux déboires avec la justice, se voit contraint de passer par la case prison, où il est incarcéré pour fraude fiscale pendant trois bonnes années. 

Dès sa sortie en 2013, il est accueilli les bras ouverts par Sylvester Stallone qui, conscient de ses compétences non-négligeables en matière de films d'action, lui confie le rôle du Doc dans Expendables 3. Un personnage qui est libéré de prison au début du film par les expendables...