George P. Cosmatos naît en Italie et émigre très rapidement en Grèce. Il est, à l'âge de 29 ans, aux commandes de The Beloved, d'après son propre scénario. En 1973, il réalise un film de guerre, SS Représailles avec Richard Burton et Marcello Mastroianni. Dès 1976 il met en scène un film catastrophe : Le Pont de Cassandra avec Sophia Loren, Richard Harris et Martin Sheen. Il revient en Grèce pour les besoins de Bons baisers d'Athènes (1979) avec Roger Moore, une comédie d'action. Malgré le peu de succès critique, George P. Cosmatos réunit toujours de superbes castings pour ses films.

En 1983, il touche au genre horrifique avec Terreur à domicile, puis connaît son plus gros succès commercial avec Rambo II : La Mission, avec Sylvester Stallone, qu'il dirige une nouvelle fois dans Cobra (1986) mais le film est un échec. Leviathan (1989) annonce son retour au film de science-fiction mais une fois encore les résultats en salles sont catastrophiques. Quatre ans plus tard, il revisite le western et réunit un casting de choc pour le Tombstone (1993) : Kurt Russell, Kurt Russell et Bill Paxton. En 1997, il réalise son dernier film, le thriller Haute Trahison avec Charlie Sheen.