Quatre sœurs vont devoir vite apprendre à jouer les familles unies quand leur père, parti depuis longtemps, réapparaît pour Noël dans leur somptueux manoir ancestral.
Robotman, Negative Man, Crazy Jane ou encore Elasti-Girl souffrent de handicaps ou ont été physiquement marqués par des accidents. Rejeté par la société et désormais dotés de super pouvoirs, tous ont trouvé un sens à leur vie en agissant pour le compte du Dr. Niles Caulder, un scientifique fou qui leur est venu en aide à un moment donné de leur vie et qu'ils aident à protéger la planète...
Leonard, Sheldon, Howard et Raj sont incollables sur les sciences, les comics et les jeux vidéos. L'arrivée de la superbe voisine, Penny, va les obliger - certains plus que d'autres - à s'intéresser davantage à la vie "réelle" et aux relations humaines.
Quand deux personnalités toxiques tentent une ébauche de relation. Jimmy, un écrivain égoïste, tombe sous le charme de Gretchen, une jeune femme auto-destructrice. Contre toute-attente, le courant passe entre les deux spécimens.
La vie d'un riche célibataire est bouleversée lorsque son frère divorcé et son neveu de 10 ans débarquent dans sa propriété de Malibu. Malgré leurs différences, les deux frères décident de co-habiter pour offrir un foyer au jeune Jake.
Deb Dobson, une "bimbo" de 24 ans victime d’un accident, négocie sa résurrection au Paradis. Elle est expédiée dans le corps de Jane Bingum, une brillante avocate, qui affiche une taille 46 et un QI de 30 points supérieur à la moyenne. Tout d’abord choquée par ce changement, Deb va se redécouvrir.
Ted se remémore ses jeunes années, lorsqu'il était encore célibataire. Il raconte à ses enfants avec nostalgie ses moments d'égarements et de troubles, ses rencontres et ses recherches effrénées du Grand Amour et les facéties de sa bande d'amis...