David Twohy débute sa carrière comme scénariste. Après Critters 2: The Main Course, son premier script écrit en 1988, il co-signe notamment les scénarios du Fugitif d'Andrew Davies (1993), Waterworld de Kevin Reynolds (1996) et A armes égales de Ridley Scott (1997).

Après un premier passage derrière la caméra en 1992 sur le téléfilm Timescape, le passager du futur, le cinéaste s'essaye au long métrage quatre ans plus tard avec le sous-estimé film de science-fiction The Arrival, dont le scénario sur l'arrivée imminente d'extraterrestres qu'il a lui-même écrit souffre de la comparaison avec le méga-succès Independence Day sorti la même année. C'est en 2000 que David Twohy réalisateur se révèle réellement avec un autre film de science-fiction nettement plus musclé, Pitch Black, qui lance la carrière de Vin Diesel. Il poursuit parallèlement son travail de scénariste SF avec Impostor.

En 2002, David Twohy signe Below, thriller sous-marin coécrit par Darren Aronofsky. L'année 2004 marque ses retrouvailles avec le antihéros Richard B. Riddick et Vin Diesel en réalisant Les Chroniques de Riddick, suite de Pitch Black et premier volet d'une saga estampillée Riddick, et en signant le scénario du court métrage d'animation Les Chroniques de Riddick : Dark fury. Après avoir réalisé le méconnu thriller Escapade fatale (2009) avec Milla Jovovich, le metteur en scène revient à son personnage fétiche pour un nouvel épisode de Riddick qui sort en salles en 2013.