Tout les oppose, mais le destin insiste. Quand Harry et Sally partagent une voiture pour rejoindre New York après leurs études, la tension est immédiate : il est cynique, elle est idéaliste. Il tente de la séduire, elle l’éconduit. Et chacun poursuit sa route. Cinq ans plus tard, ils se recroisent dans un avion. Chacun est en couple, apparemment heureux. Puis, encore cinq années passent. Cette fois, ils sont tous deux fraîchement séparés. Fragilisés, ils se retrouvent et tissent une amitié sincère, profonde, inattendue. Mais peut-on rester simplement amis quand on se comprend si bien ?
Si le psychiatre new-yorkais Sobel ne croit plus guère à l'efficacité de son savoir sur des patients atteints de névroses d'une banalité consternante, il va changer d'avis quand Paul Vitti, connu comme l'un des gangsters les plus puissants de New York, franchit autoritairement la porte de son cabinet. Le redoutable malfrat souffre d'étranges ...
Mitch, Phil et Ed sont trois amis proches de la quarantaine, chacun traversant une crise existentielle. Après une escapade mouvementée à Pampelune pour les fêtes de San Fermin, Mitch rentre à New York avec un sentiment d’ennui profond et de vide grandissant. Lors d’une soirée, Phil et Ed lui présentent une brochure pour une aventure insolite : une expédition de deux semaines pour convoyer un troupeau de vaches du Nouveau-Mexique jusqu’au Colorado. Sur place, ils rencontrent Curly, un cow-boy rude et taiseux qui bouleversera leurs vies...
Eli, un pédopsychiatre veuf depuis peu, fait la rencontre d’un jeune garçon perturbé, qui semble être lié à son passé. Alors qu’Eli essaie d’aider Noah, leur mystérieux lien se renforce.
En route vers Paris pour enterrer son père, Mickey Gordon fait la connaissance de Ellen Andrews, hôtesse sur son vol. Tous deux tombent amoureux l'un de l'autre.