Né au Nouveau-Mexique et diplômé de l’université de Boston, où il suit un cursus de comédie, Baron Vaughn goûte rapidement aux joies de la scène, notamment grâce au stand-up, qu’il pratique dans de nombreux comedy clubs à travers les États-Unis. En 2004, ses débuts à Broadway, dans la pièce dramatique Drowning Crow, aux côtés d’Alfre Woodard et Anthony Mackie, lui permettent de mettre à profit sa formation classique, qui lui servira ensuite sur le petit et le grand écran.

Sans jamais s’éloigner des planches, qu’il retrouve lors de nombreux festivals d’humour, dont le HBO Comedy Festival d’Aspen et le Comedy Central Festival de South Beach, le jeune comédien fait, en parallèle, ses premiers pas à la télévision dans un épisode de New York Section Criminelle en 2006. Il poursuit avec des apparitions dans Rescue Me, les héros du 11 septembre et New York District , ainsi que dans les films Cloverfield et Black Dynamite, dans lequel il joue Jimmy, le défunt frère du héros campé par Michael Jai White.

La série judiciaire Facing Kate, lancée en 2011, lui offre ensuite le rôle le plus important de sa carrière. Durant deux saisons, face à Sarah Shahi et Michael Trucco, il est Leonardo Prince, l’assistant de Kate Reed, une brillante avocate de San Francisco reconvertie en médiatrice. Lorsque le programme s’arrête, Baron Vaughn ne cesse pas de travailler pour autant et participe notamment aux longs-métrages The Kitchen, dans lequel il donne la réplique à Bryan Greenberg, Jason Nash is Married et Life in Color.

Au printemps 2015, les téléspectateurs le retrouvent au casting de Grace et Frankie, la nouvelle comédie de Netflix. Entouré, entre autres, de Jane Fonda, Ethan Embry et June Diane Raphael, il interprète Nwabudike, dit "Bud", le fils adoptif de Sol et Frankie, incarnés par Sam Waterston et Lily Tomlin, qui travaille pour le cabinet d’avocats de son père.

Jérémie Dunand