Natascha McElhone effectue ses classes au London Academy of Music and Dramatic Art avant de se tourner vers le théâtre en 1993. Elle joue notamment dans les pièces Richard III, Le Comte de Monte Cristo, La Cerisaie et Songe d'une nuit d'été.

Elle tient son premier grand rôle au cinéma, celui de Françoise Gilot, aux côtés d'Anthony Hopkins dans Surviving Picasso (1996) de James Ivory. Compagne de Brad Pitt dans Ennemis rapprochés (1997), elle aide Jim Carrey à s'échapper de la bourgade imaginaire de Seahaven dans The Truman Show (1998), et tient tête à Robert De Niro dans le thriller d'espionnage Ronin (id.).

Cette blonde aux grands yeux verts chante et danse également pour les besoins de Peines d'amour perdues (2001) de Kenneth Branagh et incarne une partenaire de charme pour George Clooney dans Solaris (2003), film de science-fiction de Steven Soderbergh.

Si l'actrice joue ensuite dans des productions aussi diverses que la comédie Big Nothing ou le drame Les Dames de Cornouailles, elle s'illustre avant tout dans la série Californication où elle interprète l'ex-femme de David Duchovny. Elle n'en oublie pas le cinéma pour autant et apparaît dans Le Secret de Moonacre en 2009.