Alors qu'il est encore au collège, David Zucker créé la troupe théâtrale Kentucky Fried Theater en compagnie de son frère Jerry et de Jim Abrahams. Le célèbre trio des "ZAZ" (Zucker-Abrahams-Zucker) est formé et écrit rapidement un spectacle mêlant vidéos satiriques, films et sketches en direct, qui préfigure déjà le coeur de son oeuvre. En 1977, les trois hommes tiennent la vedette de Hamburger film sandwich, comédie de John Landis écrite et produite par leurs soins.

C'est en 1980 que David Zucker se révèle au grand public. Avec ses fidèles complices, il réalise Y a-t-il un pilote dans l'avion ? et crée un un nouveau genre de cinéma : la parodie. Enorme succès, le film consacre le trio "ZAZ" qui refait équipe sur deux autre comédies, Top secret ! (1984) et Y a-t-il quelqu'un pour tuer ma femme ? (1986), où il dirige Danny DeVito et Bette Midler.

David Zucker poursuit l'exercice parodique, seul cette fois, et toujours sur le mode de l'interrogation : Y a-t-il un flic pour sauver la reine ? (1988) et Y a-t-il un flic pour sauver le président ? (1991), qu'il écrit et réalise, puis Y a-t-il un flic pour sauver Hollywood ? (1994), qu'il écrit et produit, remportent un gros succès au box-office tout en donnant au vétéran Leslie Nielsen le rôle en or de l'imperturbable et gaffeur Lieutenant Drebin.

Après une courte parenthèse consacrée à la réalisation de comédies plus "classiques" (My boss's daughter) et à la production (Les Vendanges de feu, Phone game), David Zucker revient en 2003 au genre parodique qui a fait sa gloire en réalisant Scary movie 3. Trois ans plus tard, il continue de multiplier les casquettes en réalisant, produisant et jouant dans le quatrième opus de la saga Scary Movie créée par les frères Wayans.