Né à Little Rock, dans l'Arkansas, David Gordon Green n'a pas attendu très longtemps avant de se tourner vers le cinéma, puisque c'est sur les bancs de la North Carolina School of the Arts qu'il fait ses classes de réalisateur et met en scène des courts métrages. C'est en 2000 qu'il fait le grand saut, lorsque sort son premier long : George Washington. Présenté au Festival International du film de Toronto, le film y décroche le Discovery Award, tandis qu'il se voit auréoler du Prix du meilleur premier film au New York Film Critics Circle. Le New York Times et le Time Magazine le mettent dans leur Top 10 de l'année 2000.

Si All the Real Girls, sorti en 2002, passe inaperçu, David Gordon Green ne rate pas le coche, deux ans plus tard, avec L'Autre rive, un film envoûtant bien accueilli par les critiques : interprété par Jamie Bell et Dermot Mulroney, le long métrage, comparé à La Nuit du chasseur ou aux films de Terrence Malick, révèle le réalisateur au reste du monde.

Après avoir fait se rencontrer Kate Beckinsale et Sam Rockwell dans le drame romantique Snow Angels, David Gordon Green change radicalement de registre et enchaîne les comédies potaches : d'abord avec Délire Express, stoner movie produit par Judd Apatow, et porté par le duo Seth Rogen-James Franco ; puis en 2011 avec la comédie moyenâgeuse Votre majesté, avec une nouvelle fois James Franco au casting, ainsi que Natalie Portman ; et enfin Baby-Sitter malgré lui avec Jonah Hill.

Fin 2013, il réunit à l'écran un duo inattendu, Paul Rudd et Emile Hirsch, dans Prince of Texas, qui lui vaut l'Ours d'Argent du Meilleur réalisateur à la Berlinale 2013. Quelques mois plus tard, David Gordon Green offre un rôle de premier ordre à Nicolas Cage dans Joe. En ex-taulard repenti, l'acteur crève l'écran dans un rôle relativement opposé à ceux qu’il a pu jouer les années précédentes. Les deux hommes se retrouveront en 2022 le temps d'une scène d'Un talent en or massif, une comédie reposant sur une mise en abyme où Cage se moque de sa propre image.

En 2015 sort le drame Manglehorn porté par Al Pacino jouant un serrurier au cœur brisé. David Gordon Green signe ensuite la comédie géopolitique Our Brand Is Crisis, avec Sandra Bullock, puis le biopic Stronger, dans lequel Jake Gyllenhaal incarne un rescapé des attentats du marathon de Boston de 2013, qui tente de reprendre goût à la vie après la perte de ses jambes.

En parallèle de sa carrière au cinéma, le réalisateur produit et met en scène plusieurs épisodes des séries Kenny Powers, Red Oaks  — qu'il a co-créée —, Vice Principals et The Righteous Gemstones, quasiment toutes portées par son collaborateur et ami Danny McBride.

À la surprise générale, le cinéaste change de registre et s'attaque à un projet des plus ambitieux : sa trilogie Halloween, composée de Halloween (2018), Halloween Kills (2021) et Halloween Ends (2022), portés par Jamie Lee Curtis reprenant son rôle iconique de Laurie Strode, faisant face au diabolique croquemitaine Michael Myers. Avec avoir joué un cannibale dans Bones and All de Luca Guadagnino, il se frotte à un autre film d'horreur culte en 2023 avec L'Exorciste - Dévotion, où il parvient à faire revenir Ellen Burstyn cinquante ans après le classique de William Friedkin.