Titulaire d'un diplôme d'Architecture et d'une maîtrise de cinéma de l'Université de Chicago, Apichatpong Weerasethakul s'est s'imposé en quelques années comme l'une des figures de proue de la scène expérimentale thaïlandaise. Après une série de courts-métrages dont Bullet, et un détour par le documentaire expérimental (Mysterieux Objet à midi), il réalise sa première fiction en 2002 avec Blissfully yours. Présenté au Festival de Cannes, le film est considéré par de nombreux observateurs comme une des grandes révélations du Festival, et obtient le Prix du Meilleur film dans la section un certain regard.

Faisant parti des rares cinéastes thaïlandais à travailler hors des studios de son pays, il est aussi connu pour fait très souvent tourner des acteurs non professionnels, et recourant aux dialogues improvisés. C'est notamment le cas en 2004 avec Tropical malady, centré sur la relation homosexuelle d'un soldat et son amant, et présenté en sélection officielle au Festival de Cannes : acclamé par la critique, le film se voit décerné le Grand Prix du Jury. En 2006, il revient au documentaire sous forme d'autoportrait avec Syndromes and a Century, centré sur ses souvenirs d'enfance auprès de ses parents médecins de campagne.

Le réalisateur partage en 2008 l'affiche du projet collectif O Estado do mundo, qui se donne pour but de porter un regard critique sur l'état et la marche du monde à travers un film divisé en six parties. Habitué du Festival de Cannes, il y revient en 2010 avec le mystique Oncle Boonme (celui qui se souvenait de ses vies antérieures). Le personnage éponyme, se sentant proche de la mort, s'interroge sur son karma alors qu'il a des visions de sa femme défunte et de son fils disparu. Le film crée la surprise en remportant la très prestigieuse palme d'or. 

A la suite de ce succès qui augmente sa notoriété à l'international, Weerasethakul participe au projet Quattro Hongkong 2, au sein duquel il réalise un court-métrage sur la ville du même nom, aux côtés de Yuhang Ho, Stanley Kwan et Brillante Mendoza. Après un documentaire expérimental sur le fleuve Mékong en 2012, Mékong Hotel, il réalise en 2015 un nouveau long-métrage de fiction, Cemetery of Splendour, où il traite le thème du sommeil en racontant l'histoire d'un village frappé d'une étrange maladie. Ce film méditatif, à l'image de sa filmographie, est également sélectionné à Cannes dans la compétition parallèle Un certain regard. Il s'agit de sa quatrième sélection dans ce festival.