Karl Zéro publie au début des années 1980, sa première bande dessinée intitulée Les Aventures de Edmond dans le fanzine Jalons. Celle-ci lui permet d'être embauché en tant que dessinateur-scénariste pour les magazines Métal Hurlant, Charlie-Hebdo, Zoulou et L'Écho des savanes.

En 1981, il entre comme journaliste spécialisé chez Actuel, un mensuel à la mode et contestataire. L'équipe décide de se lancer dans la radio, c'est ainsi que Karl Zéro rejoint l'équipe de Radio Nova, il y rencontre Daisy d'Errata, sa future épouse. Le journaliste poursuit son ascension, naviguant de magazines en magazines et de radios en radios. En 1986, il fait son entrée sur TF1, mais son humour décalé dérange et il est rapidement remercié. Il est alors engagé par Canal + et intègre la jeune équipe de l'émission d'Antoine de Caunes et Philippe Gildas Nulle part ailleurs. Dès lors, le présentateur ne cessera de travailler sur la chaîne cryptée.

Mais le trublion du PAF ne se contente pas du petit écran puisqu'en 1993, il réalise, avec Bernard Faroux, son premier film pour le cinéma, Le Tronc, où il joue aux côtés de José Garcia (un de ses partenaires de Nulle part ailleurs), Jean-Luc Reichmann et Lova Moor. En 1996, il a sa propre émission hebdomadaire sur Canal +, Le Vrai Journal, qui propose à éclairage mi-potache mi-journalistique sur l'actualité. L'aventure dure 10 ans.

Treize ans après son premier long métrage cinématographique, l'animateur décide de réaliser, avec son ami Michel Royer, le documentaire Dans la peau de Jacques Chirac, un deuxième film qui reçoit le César du meilleur documentaire en 2007. Le duo réitère un an plus tard avec le documentaire Ségo et Sarko sont dans un bateau, qui sort en salle juste avant le 1er tour des élections présidentielles de 2007. Après avoir dressé les portraits au vitriol des politiciens français, le dernier en date étant Starko consacré au président de la république, il tourne l'objectif de l'autre côté de l'atlantique pour le film Dans la peau de George Bush (Being W). Ce documentaire, qui sort en pleine campagne d'investiture aux Etats-Unis, est un éclairage sur les huit-ans de présidence de Bush.