F. Gary Gray fait ses premières armes comme réalisateur de clips, comme pour Ice Cube avec It was a good day, puis pour Waterfalls des TLC, If I could turn back the hands of time de R. Kelly et Ms. Jackson du groupe Outkast. En 1995, il met en scène son premier long métrage, la comédie dramatique Friday, qui révèle au public américain l'acteur Chris Tucker. Son deuxième film, la virée féministe Le Prix à payer (1996), portée par Jada Pinkett et Queen Latifah, connaît le succès grâce à sa bande originale.

Il démontre par la suite un certain savoir-faire dans le domaine du film d'action. Il dirige ainsi Samuel L. Jackson et Kevin Spacey dans le thriller Négociateur (1998), engage Vin Diesel dans une lutte armée contre un cartel de la drogue dans le polar Un homme à part (2002), puis se voit confier la direction d'un casting de rêve (Edward Norton, Mark Wahlberg, Charlize Theron...) pour les besoins de Braquage à l'italienne (2003). En 2004, il se tourne vers la comédie avec Be cool, suite de Get shorty, et donne l'occasion à John Travolta de retrouver dix ans après Uma Thurman, sa partenaire de jeu et de danse dans Pulp fiction (1994).

F. Gary Gray revient à la réalisation après quatre ans de hiatus, avec un nouveau thriller, Que justice soit faite, où le personnage de Clyde Shelton, interprété par Gerard Butler, cherche à venger le meurtre de sa femme et de sa fille en poursuivant les coupables mais aussi les acteurs d'une justice plus préoccupée par les chiffres que par la vérité. Le procureur (Jamie Foxx) a en effet passé un marché avec l'un des deux coupables : témoigner contre son complice pour le faire condamner à mort, contre l'allègement de sa peine de prison...

Le metteur en scène renoue ensuite avec son premier amour, la musique, et plus particulièrement le hip-hop, en se consacrant en 2014 à un biopic sur le célèbre groupe N.W.A, dont les membres étaient entre autres son ami de longue date Ice Cube, Dr. Dre et MC Ren. Fin 2015, F. Gary Gray est choisi pour être aux commandes de la réalisation du très attendu Fast & Furious 8 porté par les musclés Vin Diesel, Dwayne Johnson et Jason Statham qui doivent faire face à un nouvel ennemi campé par Charlize Theron.