Fils de Robert Enrico, réalisateur des Grandes gueules (1965) et du Vieux fusil (1975), Jérôme Enrico débute au cinéma en tant qu'acteur, avec un petit rôle dans Un Peu, beaucoup, passionnément... que son père met en scène en 1971.

C'est cependant au début de la décennie suivante qu'il entame véritablement une double carrière, à la fois d'assistant-réalisateur - Clara et les chics types (1980) - et de metteur en scène, puisqu'il signe deux courts métrages, Le Rat noir d'Amérique (1981) et La Dernière image (1983), récompensés l'un et l’autre dans différents festivals. En tant qu'assistant, il travaille notamment avec Gérard Oury et, surtout, Robert Enrico, sur Au nom de tous les miens (1983), Zone rouge (1985) et Vent d'est (1991) - où il est, pour la première fois, premier assistant-réalisateur. Il le reste pour Prêt-à-porter (1994) et La Reine Margot (1993), film sur lequel il assure également la direction de la seconde équipe.

En 2000, Jérôme Enrico met en scène son premier long métrage, L'Origine du monde, avec Roschdy Zem et Ángela Molina. Plus de dix ans plus tard, il réalise la comédie Paulette (2012), un film qu'il conçoit avec ses anciens élèves de l'école de cinéma de l'ESEC, où il met en scène Bernadette Lafont dans le rôle d'une vieille femme bourrue qui se lance dans le trafic de drogue...