Après des études d'art à Bristol, Simon Pegg se fait d'abord remarquer sur scène où ses talents de stand-up lui ouvrent les portes de la télévision. Privilégiant la comédie, il apparaît dans plusieurs émissions de la télévision britannique avant d'exploser avec le sitcom Les Allumés. S'appuyant sur sa notoriété naissante en Angleterre, il se lance dans le cinéma et co-écrit avec Edgar Wright le film Shaun of the Dead (2004), "une comédie romantique avec des zombies" dans lequel il tient également le rôle principal aux côtés de Nick Frost, son meilleur ami à l'écran comme à la ville.

À la fois drôle et inquiétant, cet hommage déjanté aux films de zombies connaît un succès international poussant le maître du genre, George A. Romero, à lui proposer une apparition éclair (et en zombie !) dans son film Le territoire des morts (2005). Grand fan du film, le producteur et réalisateur américain J.J. Abrams lui offre également un rôle dans M : i : III. Très vite, le créateur de la série Lost fait à nouveau appel à lui et lui confie le rôle de l'ingénieur écossais Montgomery Scotty dans Star Trek (2009), personnage jadis interprété dans la série originale (et les sept premiers films) par James Doohan.

Simon Pegg retrouve le travail d'écriture avec la comédie policière parodique Hot Fuzz, dans laquelle il retrouve toute l'équipe de Shaun of the Dead. Alors que le monde s'habitue à son visage, c'est plutôt sa voix qui est demandée, d'abord pour jouer Reepicheep, la souris intrépide du Monde de Narnia 3 puis Buck, la belette préhistorique de L'Âge de Glace. Il change ensuite de registre en interprétant la comédie sentimentale qu'il co-écrit : Cours toujours Dennis, le premier long-métrage de David Schwimmer.

Après une comédie historique sur deux pilleurs de tombes avec Andy Serkis (Cadavres à la Pelle), Pegg retrouve son complice Nick Frost pour Paul (2011), une comédie déjantée qui les amène à aider un alien à quitter la Terre. La même année, les deux compères prêtent leurs traits aux inspecteurs Dupont et Dupond dans Les Aventures de Tintin : Le Secret de la Licorne, réalisé par Steven Spielberg. En solo, Pegg reprend son rôle de "Monsieur Gadgets" dans Mission: Impossible - Protocole fantôme, scénarisé par J.J. Abrams, puis celui de Scotty dans Star Trek Into Darkness, mis en scène par ce dernier.

En 2013, la joyeuse bande composée d'Edgar Wright, Nick Frost et Martin Freeman remet le couvert pour une nouvelle comédie à forte teneur en science-fiction, où une bande de potes part à l'assaut du Dernier pub avant la fin du monde. Tout en continuant ses incursions dans l'animation (Les Boxtrolls, L'Âge de Glace : Les Lois de l'Univers), Simon figure au casting le plus envié de ces dernières années avec le rôle d'Unkar Plutt dans Star Wars - Le Réveil de la Force, qui lui permet de retrouver J.J. Abrams avant d'embarquer à nouveau dans l'Enterprise pour la suite des aventures de Star Trek Sans Limites.

Fort d'une plus grande notoriété, Pegg gagne en importance dans la franchise Mission: Impossible avec Rogue Nation, mais continue de s'amuser dans des films bon enfant plus confidentiels comme Absolutely Anything, où la mythique troupe des Monty Python le met au défi de sauver le monde (encore une fois). Pegg retrouve également Steven Spielberg pour le très geek Ready Player One. Il donne aussi la réplique à la très à la mode Margot Robbie dans Terminal. Parallèlement, il reprend son personnage du sympathique Benji Dunn dans Mission impossible : Fallout, Mission impossible 7 et Mission impossible 8.