Nathaniel Marvin Wolff est le fils de l'actrice Polly Draper et du pianiste de jazz Michael Wolff, ainsi que le frère aîné d'Alex Wolff. Il grandit à New York où son père l'ouvre à la musique et lui apprend dès l'âge de cinq ans le piano. Il possède vite son propre groupe, The Silver Boulders. 

Ce sont sur des scènes Off-Broadway qu'il débute sa carrière d'acteur, en 2003 et 2004 avant de se faire connaître comme acteur-compositeur pour la série comique musicale "The Naked Brothers Band", dont le nom vient d'une anecdote familiale. Lorsque lui et son frère étaient petits, ils se plaisaient à hurler dans leur bain qu'ils étaient les "Naked Brothers Band" : le nom est finalement resté. Ses parents y sont producteurs et acteurs et participent à son élaboration musicale après avoir créé le film dont est tiré la série, The Naked Brothers Band : The Movie, écrit et réalisé par sa mère en 2005 et dont les droits sont par la suite rachetés par Nickelodeon pour en faire le sitcom précédemment cité.

Sa première véritable apparition sur le grand, en dehors de la sphère familiale, date de 2011 : Peace, Love & Misunderstanding, avec Jane Fonda et Catherine Keener, lui permet, pour sa carrière, de se détacher de ses parents alors qu'il n'a que 17 ans. Il joue par la suite dans la comédie romantique chorale Happy New Year, dans laquelle il joue aux côtés de Kendra Jain et Christian Fortune. Continuant à apparaître dans des comédies sentimentales les années suivantes, ses rôles prennent cependant de plus en plus d'importance, comme dans Admission, où il partage la vedette avec Tina Fey et Paul Rudd,

Il s'éloigne à partir de 2014 de la comédie et se fait connaître d'un public plus large en interprétant des personnages plus poussés ou en apparaissant dans des productions d'auteur. Il joue ainsi dans la première réalisation longue de Gia Coppola, Palo Alto, avant de participer à Nos Etoiles Contraires auprès de ses pairs Shailene Woodley et Ansel Elgort.