Bien que Greg Berlanti soit surtout connu pour son travail à la télévision, c’est sur le grand-écran qu’il a commencé sa carrière en 2000 avec le film Le Club des coeurs brisés, qu’il a écrit et réalisé, avec Timothy Olyphant, Dean Cain, Zach Braff et Mary McCormack dans les rôles principaux. Il s’est inspiré de son propre cercle amical pour créer les personnages de cette fresque sur la vie d'un groupe de jeunes homosexuels vivant à Los Angeles, de leurs combats personnels aux hauts et aux bas de leurs relations amoureuses. Greg Berlanti est d’ailleurs ouvertement gay et traite toujours du sujet avec beaucoup de réalisme dans ses séries, qu’il s’agisse des premiers émois d’un adolescent dans Everwood à travers le personnage de Kyle Hunter (Steven R. Mcqueen) ou du quotidien d’un jeune couple homosexuel stable dans Brothers & Sisters avec Kevin et Scotty (Matthew Rhys et Luke MacFarlane).

10 ans après Le Club des coeurs brisés, Greg Berlanti revient au cinéma avec une comédie romantique mettant en scène Katherine Heigl et Josh Duhamel dans les rôles de deux jeunes adultes forcés à élever un enfant ensemble à la suite de la mort de leurs deux meilleurs amis. Bébé mode d'emploi, sans être un grand succès, fonctionne correctement au box-office américain et permet au réalisateur de se lancer dans de nouveaux projets au cinéma parmi lesquels le très attendu Green Lantern, dont il a co-écrit le scénario et qu’il produit.

Mais c’est bien à la télévision qu’il a explosé. D’abord en tant que scénariste et producteur exécutif sur Dawson de 1999 à 2001 (et son spin-off Young Americans) après avoir été repéré par son créateur, Kevin Williamson, puis il s’est vu offrir sa propre série, Everwood, en 2002. Elle racontait la nouvelle vie du Dr Brown, neurochirurgien renommé, qui s'installe dans la petite ville d'Everwood (Colorado) pour y mener une vie plus simple et se rapprocher de ses deux enfants après la mort tragique de son épouse. Le thème du deuil et des relations père/fils seront à nouveau exploités dans sa série suivante, Brothers & Sisters, dont il n’est pas le créateur ni le showrunner mais le producteur exécutif. C’est la première série d’ABC sur laquelle il travaille après avoir signé un contrat avec la chaîne et Touchstone Television en 2006 pour développer de nouveaux projets. De cette union naissent également Dirty Sexy Money et Eli Stone, qui n’ont pas rencontré le succès escompté et qui se sont arrêtées au bout de deux saisons. En 2010, il s’associe à Jon Harmon Feldman, avec qui il avait déjà travaillé sur Dawson, pour créer No Ordinary Family, où l’histoire extraordinaire d’une famille presque ordinaire si ce n’est que ses membres sont dotés de pouvoirs magiques.

La série la plus originale à ce jour de Greg Berlanti est sans aucun doute Jack & Bobby, diffusée sur la WB en 2004, qui n'a duré qu'un an. Elle mettait en scène deux frères dont l'un d'entre eux, Bobby, deviendrait le Président des Etats-Unis de 2041 à 2049 tandis que l'autre, Jack, mourrait tragiquement.