Aussi bien actrice que chanteuse et (brillante) étudiante, Sami Gayle se produit tout d’abord dans le spectacle musical "Gypsy" sur les planches de Broadway. En 2010, elle obtient l’'un des rôles principaux de la série policière Blue Bloods, celui de la fille têtue de Bridget Moynahan.

Fort de cette prestation de qualité, Sami Gayle est sollicitée pour le cinéma. Tony Kaye, le réalisateur d’'American History X, lui propose ainsi de jouer dans son Detachment, brillant long métrage centré sur un lycée difficile. Elle y incarne une jeune prostituée qui se lie d'amitié avec un Adrien Brody campant un professeur humaniste cherchant à aider ses élèves.

Sami poursuit avec 12 heures, énième thriller mouvementé porté par Nicolas Cage dans lequel elle campe sa fille, puis l’'intriguant Le Congrès réalisé par Ari Folman. La jeune comédienne continue de travailler avec les plus grands en rejoignant Russell Crowe et Darren Aronofsky sur le tournage du blockbuster Noé, qui sort en France en 2014.