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De nos jours à Mexico. Dani Ramos, 21 ans, travaille sur une chaîne de montage dans une usine automobile. Celle-ci voit sa vie bouleversée quand elle se retrouve soudainement confrontée à 2 inconnus : d’un côté Gabriel, une machine Terminator des plus évoluées, indestructible et protéiforme, un « Rev-9 », venue du futur pour la tuer ; de l’autre Grace, un super-soldat génétiquement augmenté, envoyée pour la protéger. -
À l'origine, il s'appelle Wade Wilson : un ancien militaire des Forces Spéciales devenu mercenaire. Après avoir subi une expérimentation hors norme qui va accélérer ses pouvoirs de guérison, il va devenir Deadpool. Armé de ses nouvelles capacités et d'un humour noir survolté, Deadpool va traquer l'homme qui a bien failli anéantir sa vie.
