Grande dame du théâtre, c'est sur scène que Tsilla Chelton trouve ses plus grands rôles. Elle est la créatrice de pièces d'auteurs contemporains parmi les plus importants du 20ème siècle : Jacques Audiberti (La Fourmi dans le corps, Le Mal court, Le Brigitte.), Bertolt Brecht (Homme pour homme), Jean Tardieu, mais surtout Eugène Ionesco dont elle créa onze pièces parmi lesquelles Les Chaises, Le Roi se meurt et Délire à deux.

Par la suite, même si elle joue les grands auteurs classiques (Molière, Racine, Shakespeare, Shaw...) sous la direction entre autres de Jean Anouilh, Jacques Mauclair ou encore Jean Meyer, Tsilla Chelton continue à défendre la création contemporaine en jouant notamment des pièces de C. Giudicelli (La Reine de la nuit), Alfred Uhry (En conduisant Miss Daisy), ou Pierre-Olivier Scotto (Le Mal de mère, et Le Ciel est égoïste.).

Au cinéma, le réalisateur Yves Robert la fait tourner à plusieurs reprises dans les comédies La Guerre des boutons, Les Copains, ou encore Alexandre le Bienheureux. Claude Chabrol, Christian de Chalonge, ou Gérard Oury font également appel à ses talents d'actrice dans leurs films, où son visage malicieux fait merveille.

1989 est pour elle l'année de la consécration : encore mal connue du public, elle trouve l'occasion de montrer l'étendue de son talent et d'accomplir une percée nationale grâce à son inoubliable interprétation du rôle-titre dans le film d'Etienne Chatiliez, Tatie Danielle. Cette comédie à succès lui apporte la célébrité et lui permet de marquer les esprits. Elle y incarne cette fameuse grand-mère acariâtre et insupportable, véritable cauchemar pour toute sa famille : un personnage devenu culte.

Après quoi, les portes du cinéma s'ouvrent à elle, mais la comédienne reste assez discrète sur nos écrans : en plus de dix ans, elle tourne dans moins d'une dizaine de longs métrages. En 2004, cependant, elle enchaine les films et téléfilms, et partage notamment l'affiche avec Marie Gillain et Julien Boisselier dans Tout le plaisir est pour moi, une comédie épicée sur la question du plaisir sexuel. Elle donne ensuite la réplique à Mathilde Seigner dans Zone libre, tourne sous la houlette de Noémie Lvovsky dans Faut que ça danse ! et continue de collaborer avec des grands noms du cinéma français comme Patrice Chéreau, qui lui confie un petit rôle dans le drame Persécution en 2008.

Après une carrière éclectique, la comédienne s'éteint en 2012, à l'âge de 94 ans.