C'est dans les années 80 que Catherine Hardwicke suit des cours de cinéma à UCLA. Là, elle obtient une récompense pour son court métrage Puppy does the Gumbo qui mêle habilement animation et décors réels. La jeune réalisatrice trentenaire à l'époque essaie alors de s'imposer dans le monde du cinéma. Elle collabore en tant que chef décoratrice sur une vingtaine de films dont Tombstone, Tank Girl, Mad City, Le Gang des Newton, mais aussi Les Rois du désert et Vanilla Sky, qui rejoignent l'univers visuel de son court métrage.

Mais c'est en 2003 qu'elle se décide à passer définitivement à la réalisation. En 6 jours, elle écrit avec avec une jeune comédienne, Nikki Reed, le scénario de Thirteen. La jeune fille raconte justement son adolescence mouvementée entre drogue, sexe et insouciance. Au moment du tournage, l'actrice ne correspondant plus à l'âge, joue alors la meilleure amie de l'héroïne incarnée par Evan Rachel Wood. Ce premier film rencontre un grand succès : Prix de la mise en scène au Festival de Sundance 2003, Prix du Jury au 29ième Festival du Film américain de Deauville et Prix d'interprétation pour Holly Hunter, qui joue la mère d'Evie dans le film, au Festival du Film de Locarno 2003.

Forte de ce succès critique et public, la réalisatrice continue alors d'explorer les thèmes de l'adolescence avec son deuxième film, Les Seigneurs de Dogtown (2004), basé sur le documentaire Dogtown and Z-Boys de Stacy Peralta. L'adolescence est également au coeur de La Nativité (2006), où, à travers l'histoire de la Vierge Marie, elle s'attache à raconter le difficile passage d'une femme à l'âge adulte.

Toujours dans la même thématique, Catherine Hardwicke adapte à l'écran le roman de Stephenie Meyer, Twilight, premier tome d'une série à grand succès, qui retrace la relation sentimentale tumultueuse entre une jeune adolescente et un vampire (joués par Kristen Stewart et Robert Pattinson). Une saga qu'elle laisse ensuite dans les mains d'autres réalisateurs pour se pencher sur une nouvelle variation sur le mal-être adolescent. Cette fois-ci c'est l'innocente Amanda Seyfried qui doit faire face à l'inquiétant Gary Oldman dans Le Chaperon Rouge, version moderne et cruelle du conte de Charles Perrault.

En 2015, Catherine Hardwicke laisse de côté le thème de l'adolescence pour se consacrer à un autre sujet plus sombre : le cancer. Miss You Already raconte l'histoire de deux meilleures amies inséparables, interprétées par Drew Barrymore et Toni Collette. Un jour, l'une tombe enceinte, alors que l'autre est atteinte d'un cancer du sein.