Kiersey Clemons se passionne très jeune pour le chant ; dès l'âge de 12 ans, la jeune fille prend des cours de musique et se perfectionne très vite. À 16 ans, Kiersey débute dans le mannequinat et se fait repérer de cette manière par Disney Channel qui lui propose un rôle dans la série Shake It Up.

C'est la firme aux grandes oreilles qui lance la comédienne dans le grand bain en l'engageant dans une autre série, Austin et Ally puis dans le téléfilm Cloud 9, l'ultime figure. Elle apparaît également dans un épisode de la saison 14 des Experts. En parallèle de son métier d'actrice, la belle Kiersey mène aussi une carrière de chanteuse accomplie, collaborant avec des artistes tels que Pharrell Williams ou Lady Gaga. On peut également entendre sa voix dans la bande-originale de la série Transparent ou dans le film Dope.

C'est d'ailleurs avec le rôle de Bianca dans Transparent puis celui de Diggy dans Dope en 2015 que Kiersey se fait connaître du grand public. Le film de Rick Famuyiwa raconte l'histoire de jeunes adolescents durant les années 90 dans un quartier chaud de Los Angeles. Petit long métrage indépendant, Dope se fait remarquer aux Festivals de Sundance, Cannes et Deauville où il remporte le Prix du public. Kiersey y déploie tout son talent de comédienne et de chanteuse, magnifiée par la BO signée Pharrell Williams.

Variant les genres, Kiersey Clemons goûte aussi bien au drame (Liaisons à New York) qu'à l'horreur/thriller (L'Expérience interdite, Antebellum) en passant par la comédie (Nos Pires Voisins 2, Little Bitches, Hearts Beat Loud, An L.A. Minute) et le film familial (La Belle et le Clochard). Dans le survival Sweetheart, présenté à Sundance, l'actrice se glisse dans la peau d'une femme qui échoue sur une île déserte et qui va devoir survivre aux éléments naturels, mais aussi faire face à une force malveillante...

Côté petit écran, elle rejoint en 2018 la série policière comique Angie Tribeca à partir de sa quatrième et dernière saison.

En 2021, la Californienne incarne Iris West, journaliste et grand amour de Barry Allen (Ezra Miller alias Barry Allen / Flash) dans Zack Snyder's Justice League. Lors de sa sortie en 2017, plusieurs scènes de Justice League sont coupées, dont le caméo de Kiersey Clemons. Cette nouvelle version permet de voir la comédienne dans la peau de ce personnage DC, qu'elle retrouve pour les besoins de The Flash. Le blockbuster, réalisé par Andy Muschietti (à qui l'on doit Ça et sa suite), est prévu pour fin 2022.