Zazie Beetz est née d'un père allemand et d'une mère afro-américaine. Elle se passionne très jeune pour le théâtre, poursuivant des études à la Muscota New School de New York. Elle continue son cursus à l'école des arts d'Harlem puis au lycée artistique LaGuardia Arts.

Zazie fait ses premières armes de comédienne dans des courts métrages avant de décrocher ses premiers rôles au cinéma en 2015 dans la comédie Applesauce et le drame James White. C'est l'année suivante que l'actrice se fait connaître du grand public en incarnant Van, la compagne de Donald Glover dans la série Atlanta (2016 - 2022). Elle apparaît aussi dans Easy, une série qui suit des habitants de Chicago de tous horizons pris dans les méandres de l'amour, du sexe, de la technologie et de la culture.

Zazie fait ensuite équipe avec le charismatique Gerard Butler dans le film catastrophe Geostorm. Elle y campe le personnage de Dana, une experte en cybersécurité. 2018 s'annonce explosif pour la jeune femme ! En effet, Zazie est choisie pour prêter ses traits à la mutante Domino alias Neena Thurman dans le film de super-héros Marvel Deadpool 2. L'héroïne, toute de cuir noir vêtue, est née d'une expérience génétique commandée par le gouvernement américain. Cette expérience visait à créer des armes biologiques.

Sa mère sauve finalement Domino des griffes du gouvernement et la confie à un prêtre de Chicago. C'est à l'adolescence que la future super-héroïne découvre ses pouvoirs qui consistent à manipuler le hasard et la chance. Elle possède également une espèce de "spider-sense" qui lui permet d'éviter les projectiles comme des balles. Grâce à ces aptitudes, Domino devient une redoutable mercenaire qui collabore notamment avec Cable, le super-vilain principal de Deadpool 2, incarné par Josh Brolin.

Variant les genres, Zazie joue dans l'horrifique Wounds, le très sombre Joker et sa suite, le film de SF Lucy in the Sky, le drame sur les coulisses du basket High Flying Bird, le thriller Still Here, le fantastique Nine Days, le western The Harder They Fall et le déjanté Bullet Train. Parallèlement, elle prête sa voix aux longs métrages animés Les Bouchetrous et Les Bad Guys. On la voix aussi dans la série policière Full Circle et en femme de ménage devenue la cible d'une secte dans le jouissif They Will Kill You.