Après avoir joué dans plusieurs pièces de théâtre au lycée, Tom Welling décroche son diplôme en 1995 à la Okemos High School dans le Michigan. Sportif accompli, il se passionne à l'Université pour le basket, le baseball et le football, mais renonce rapidement aux études pour travailler dans le bâtiment. À 21 ans, après avoir été repéré par un photographe, il s'installe à Manhattan où il débute une carrière dans le mannequinât. Son métier lui permet de voyager en Europe et c'est pendant cette période qu'il fait la connaissance de sa future femme, Jamie White, qu'il épouse le 5 juillet 2002.

En 2000, Tom Welling déménage à Los Angeles pour devenir acteur. Il débute par quelques publicités puis obtient son premier rôle dans la série télévisée Amy où il interprète un professeur de karaté. Prévu pour apparaître dans trois épisodes, son personnage revient pour trois épisodes supplémentaires, les producteurs étant impressionnés par sa prestation. Après des apparitions dans d'autres séries en 2001, il décroche un rôle principal quelques mois plus tard dans Smallville, une série retraçant les jeunes années du futur Superman. Le succès est immédiat et le révèle au grand public.

Tom Welling profite de cette notoriété pour faire ses premiers pas sur grand écran en 2003 dans la comédie Treize à la douzaine aux côtés de Steve Martin et Hilary Duff, puis affronte en 2005 le terrifiant Fog, dans le remake du film-culte de John Carpenter. Candidat au rôle-titre du Superman returns de Bryan Singer, il est écarté au profit de Brandon Routh.