Charlie Cox fait ses débuts au cinéma en 2003, dans le drame dérangeant et controversé Attraction fatale, aux côtés de Gaël Garcia Bernal. Si l’acteur est remarqué plus tard pour son rôle du frère de Sienna Miller dans Casanova, biopic autour du célèbre séducteur italien campé ici par Heath Ledger, c’est le film Stardust en 2007 qui le révèle au grand public. Il y incarne Tristan, jeune homme qui, pour conquérir la plus jolie fille du village, se rend derrière le mur interdit pour rapporter à sa belle une étoile tombée du ciel.

Le jeune comédien est également à l'aise dans le registre classique ; il rejoint en 2004 le casting prestigieux du Marchand de Venise composé d'Al Pacino, Jeremy Irons et Joseph Fiennes. Le film est une fidèle adaptation de la célèbre pièce de William Shakespeare. Cox y interprète Lorenzo et manie la verve Shakespearienne avec un talent remarquable.

En 2008, le jeune homme joue dans le biopic Stone of Destiny retraçant l’histoire de Ian Hamilton, qui décide un jour de partir récupérer en Angleterre la pierre de Scone dérobée aux Ecossais. Il y donne la réplique à une autre star montante, la belle Kate Mara. 

Parallèlement à sa carrière au cinéma, le comédien apparaît dans plusieurs séries télévisées en 2010. On peut ainsi le voir promener son visage de gendre idéal dans le domaine de Downton Abbey ; l'acteur incarne le Duc de Crowborough dans le pilote de la série. Il prête également ses traits au personnage d'Ishmael dans l'adaptation télévisée du grand roman classique d'Herman Melville, Moby Dick. Le comédien y chasse la célèbre baleine blanche aux côtés de William Hurt et Ethan Hawke.

En 2011, il rejoint le casting des saisons 2 et 3 de la série à succès Boardwalk Empire dans laquelle il incarne Owen Slater, un irlandais ancien membre de l’IRA, recruté par Nucky Thompson (Steve Buscemi) pour être son redoutable homme de main. Toutefois, celui-ci ne fait pas qu'obéir aux ordres de l'implacable gangster mais entretient une liaison secrète sulfureuse avec sa femme, Margaret Thompson, campée par Kelly McDonald.

Le britannique est ensuite à l’affiche du film Une merveilleuse histoire du temps sous les traits de Jonathan Hellyer Jones. Le comédien fait face à Eddie Redmayne, Oscar du meilleur acteur pour le rôle du célèbre physicien handicapé Stephen Hawkins.

Aussi présent sur grand écran que sur petit, le natif de Londres est recruté en 2015 pour enfiler les collants du super-héros Daredevil dans la série TV éponyme. Cox y interprète donc le rôle principal de Matt Murdoch alias le redoutable justicier aveugle.