Née à Berkeley en Californie, Karen Grassle fréquente l'université locale et obtient son diplôme d'art dramatique en 1965, puis se perfectionne à l'Académie des arts musicaux et dramatiques de Londres. De retour aux Etats-Unis, elle fait ses premières armes sur les planches.Juste avant une apparition dans la série western Gunsmoke en 1974, elle passe une audition et obtient le rôle de sa vie, celui de Caroline Ingalls dans La Petite maison dans la prairie. De 1974 à 1982, elle apparaît dans les huit premières saisons du show, pour un total de plus de 180 épisodes. L'actrice écrit dans ses mémoires :"Quand j'ai lu le scénario pour la première fois, j'ai pensé que [Caroline] était un peu rabat-joie, prude. Mais lorsque j'ai commencé à jouer ce rôle et à interagir avec les enfants, j'ai eu une nouvelle perspective sur mon personnage. C'est une femme très courageuse, ...
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