Le loup-garou apparaît pour la première fois au cinéma dans Le Monstre de Londres en 1935, puis devient un mythe du grand écran avec Le Loup-Garou (1941), grand classique des studios Universal interprété par Lon Chaney, Jr.. On retrouve par la suite cette figure dans des films d'horreur (Hurlements, Le Loup-Garou de Londres, Dog Soldiers), des comédies (Teen Wolf, Teddy), des drames (Wolf avec Jack Nicholson, Les Bonnes manières) ou encore dans des sagas fantastiques comme Underworld et Twilight.
A l'origine, c'est Ryan Gosling qui était attaché au projet, avant de le quitter et d'être remplacé par Christopher Abbott.
Après le succès de Invisible Man (plus de 144 millions de dollars de recettes dans le monde pour un budget de 7 millions de dollars), Leigh Whannell s'attaque une nouvelle fois à un autre Universal Monster avec Wolf Man. Pourtant, s'il était tout désigné pour ce projet, il ne l'a pas tout de suite accepté car il n'avait pas envie d'enchaîner avec un autre film de monstre. Mais après réflexion, il a trouvé qu'aborder le mythe du loup-garou sous un nouvel angle serait intéressant. Il n'était pas question de tenter de reproduire les impressionnantes scènes de métamorphoses déjà faites dans d'autres films de loup-garou, pour éviter de tomber dans la surenchère. Whannell a préféré ancrer son récit dans un univers réaliste et concret.
Contrairement aux incarnations antérieures du loup-garou, Leigh Whannell a souhaité faire en sorte que le spectateur se transforme avec lui : "Je me suis dit que ce serait intéressant de voir la transformation du loup-garou depuis le point de vue du loup-garou".
Pour Leigh Whannell, il était essentiel que Wolf Man se démarque de la plupart des productions pour son utilisation des effets. Il a privilégié quand il le pouvait les effets physiques pour leur réalisme. C'est ainsi que Christopher Abbott porte des prothèses et du maquillage durant sa transformation. Le réalisateur voulait rendre aussi bien hommage aux films des années 80 qui reposaient "sur des effets physiques et qui racontaient des histoires inventives dans leur manière de traiter la métamorphose du corps", qu'au body horror, "l’un des sous-genres du cinéma d’horreur que j’adore. Notre corps est à la fois la source de toutes nos souffrances et de nos joies".
En revanche, les scènes de "vision Wolf Man" allient effets physiques et effets visuels. Les premières scènes ont recours à des éclairages en plateau, puis l’équipe a utilisé davantage d’effets visuels à mesure que la transformation du personnage s’accélère.
Si le récit se déroule dans l'Oregon, aux Etats-Unis, le tournage a en réalité eu lieu en Nouvelle-Zélande. "Si vous cherchez le cadre montagneux de l’Oregon, il faut aller en Nouvelle-Zélande. Les sites de l’Île du Sud sont sublimes. On y a déniché des paysages extraordinaires qu’on a filmés", précise le réalisateur.
Pour les paysages de San Francisco et de l’Oregon, l’équipe de la chef-décoratrice Ruby Mathers a construit plusieurs décors extérieurs qu’ils ont dû ensuite faire coïncider avec des intérieurs en studio. Au bout du compte, l’équipe n’a pas tourné en décors construits, mais dans des sites naturels.
La propriété des Lovell dans l’Oregon devait être une ferme typiquement américaine. La production n'ayant pas trouvé celle qui convenait durant ses recherches, elle a décidé de la construire de A à Z. La chef-décoratrice Ruby Mathers déclare : "On a eu la chance de dénicher le site d’une exploitation agricole pour y bâtir notre corps de ferme et créer une grange, entourée par une forêt de pins. Quand on prend du recul et qu’on voit la maison qui semble toute petite à côté de ces arbres gigantesques, le résultat est stupéfiant". Le souci du détail était tel que des marques de croissance sur les murs ou des factures anciennes ont été intégrées au décor.
Pour le maquillage et les prothèses, Christopher Abbott passait par sept étapes pour se transformer en loup-garou : deux pour le maquillage et cinq pour les prothèses. Après les deux étapes du maquillage qui consistaient notamment à changer son teint, il se faisait poser des prothèses de joues et de front très fines, un revêtement dentaire comportant des gencives infectées et une perruque couvrant les trois quarts du crâne pour simuler le début de la chute des cheveux.
La deuxième étape durait deux heures environ et comportait du maquillage, l’application de prothèses de visage et de main un peu plus imposantes, le dentier, les lentilles de contact, quelques poils discrets sur le visage, une perruque montrant que les cheveux sont encore plus clairsemés, et des prothèses de front et de cou.
Durant la troisième étape, il fallait changer les yeux de l'acteur, et utiliser de plus grosses prothèses de bras, de mains et de visage. Outre l’application des prothèses, qui prenait cinq heures, il fallait prévoir des maquettes animatroniques grandeur nature de la tête et des mains de Christopher Abbott pour simuler la fracture des os et de la mâchoire sous la peau de son personnage Blake. Enfin, durant les deux dernières étapes, l'acteur subissait des séances de maquillage de six heures.