Diplômé de l'université de Harvard, Jonathan Frakes débute sa carrière de comédien au Loeb Drama Center avant de s'installer à New York, où il joue pendant cinq ans dans de nombreux spectacles, notamment à Broadway. En 1977, il incarne le personnage de Tom Carroll pour la série télévisée The Doctors. Suivent d'autres apparitions dans des séries comme Pour l'amour du risque (1979), Falcon crest (1981), Les Enquêtes de Remington Steele (1982) ou encore Les Routes du paradis (1984).

Sa carrière télévisuelle prend véritablement son envol à partir de 1987, lorsqu'il est engagé pour interpréter le commandant William Riker, second du vaisseau l'Enterprise, dans le feuilleton Star Trek : nouvelle génération. Il en réalise notamment quelques épisodes. Dès lors, ce personnage ne le quitte plus. Jonathan Frakes reprend ce rôle pour quatre volets de la saga Star Trek au cinéma : Star Trek Generations (1994) de David Carson, Star Trek - premier contact (1996) et Star Trek Insurrection (1998), tous deux réalisés par lui-même, ainsi que Star Trek : nemesis (2002) de Stuart Baird.

En 2001, Jonathan Frakes dirige Top chronos, un long métrage mêlant comédie familiale et science-fiction. Interprété par Jesse Bradford, Paula Garces et Michael Biehn, ce film tourne autour d'une étrange montre-bracelet, objet de toutes les convoitises qui permet à quiconque le possède de voyager dans une nouvelle dimension, l'hypertemps.