Les dons de comédien de Michael Keaton, révélés dès sa prime jeunesse par de délirantes imitations d'Elvis Presley, se développent durant ses études à l'Université de Kent, où il écrit ses premiers sketches et interprète de nombreux spectacles. Après une brève carrière d'enseignant, il décide en 1975 de tenter sa chance à Los Angeles. Il se produit alors au Comedy Store et au sein du groupe d'improvisateurs Jerry Vale avant de faire ses premières apparitions à la télévision dans les séries Maude et All's fair, puis de devenir un interprète attitré du show de Mary Tyler Moore et des séries Report to Murphy et Working stiffs.

Cadre aux dents longues dans Gung Ho et père au foyer ingénieux dans Mr. Mom, il trouve ses plus grands rôles cinématographiques sous la direction de Tim Burton qui l'imagine tour à tour en Beetlejuice en 1988 et en Batman en 1989 et à nouveau en 1992 pour Batman, le défi. Composant de terrifiants psychopathes dans Fenêtre sur Pacifique  et L'Enjeu, Michael Keaton aime également jouer des rôles plus légers, comme le père de famille stressé et multi-cloné de la comédie familiale Mes doubles, ma femme et moi en 1996. L'acteur endosse ensuite des rôles plus dramatiques dans My life aux côtés de Nicole Kidman ou plus classiques dans Beaucoup de bruit pour rien de Kenneth Branagh.

Pour Quentin Tarantino et Steven Soderbergh, il est l'agent fédéral Ray Nicolette dans Jackie Brown et Hors d'atteinte, deux films adaptés de l'oeuvre d'Elmore Leonard. En 2000, il s'essaye brièvement à la production avec le film Sexe attitudes. Après l'échec de Sables mouvants, resté inédit en France, il tente de renouer avec le succès avec le thriller surnaturel La Voix des morts en 2004 et en incarnant, pour les besoins de deux comédies familiales, le père de deux charmantes demoiselles : Katie Holmes dans Des étoiles plein les yeux et Lindsay Lohan dans La Coccinelle revient.

Il réédite son expérience du doublage, acquise avec Porco Rosso en 1995 avec les dessins animés Cars en 2006 et Toy Story 3 en 2010. Entre temps, il rejoint le casting de la série The Company avec Chris O'Donnell et réalise son premier film: Killing Gentleman. La même année, l'acteur est à l'affiche de la comédie délirante Very Bad Cops aux côtés de Will Ferrell et Mark Wahlberg. Mais il faut attendre l'année 2014 pour voir le grand retour de Michael Keaton dans des productions à gros budget puisqu'il figure au casting de RoboCop, remake américain du film de Paul Verhoeven, et Need For Speed, adaptation cinématographique de la célèbre franchise de jeux vidéo.

L'année suivante, il est Birdman pour Alejandro Iñárritu, alter-égo super-héroïque d'un acteur tentant de renouer avec le succès, le long-métrage remportant notamment l'Oscar du meilleur film en 2015. Ce rôle lui permet de relancer sa carrière, la statuette du meilleur acteur lui échappant de peu pour revenir finalement à Eddie Redmayne pour son interprétation de Stephen Hawking dans Une merveilleuse histoire du temps. L'année suivante, Keaton participe pour la seconde année consécutive au long-métrage qui reçoit l'Oscar du meilleur film. Il incarne en effet Walter Robinson dans Spotlight, retraçant la fascinante enquête du Boston Globe – couronnée par le prix Pulitzer – qui a mis à jour un scandale de pédophilie sans précédent au sein de l’Eglise Catholique. La même année, l'ex Batman se glisse dans la peau de Ray Kroc, l'homme d'affaires derrière l'empire McDonalds, dans Le Fondateur.

En 2017, l'Américain est de retour dans un film de super-héros avec le rôle du méchant Vautour dans Spider-Man Homecoming, un personnage qu'il retrouve dans Morbius en 2022. Versatile, le comédien s'illustre aussi bien dans des thrillers d'action (American Assassin, The Protégé) que dans des drames inspirés d'histoires vraies (Les Sept de Chicago, À quel prix ?, la mini-série choc Dopesick sur la crise des opiacés).

En 2019, il collabore à nouveau avec Tim Burton presque 30 ans après Batman, le défi, pour l'adaptation live de Dumbo. Les deux hommes préparent une suite à Beetlejuice prévue pour 2024. L'heure est décidément à la nostalgie puisqu'entre temps, Keaton endosse à nouveau la cape de l'homme chauve-souris dans Batgirl (dont la sortie est purement annulée par Warner Bros.) et The Flash.