Dennis Weaver se montre un étudiant modèle, excellant tout particulièrement dans les disciplines sportives. Décathlonien, le jeune homme participe notamment aux qualifications pour les Jeux Olympiques de 1948, trois de trois ans après son retour du front – il servit dans Navy durant la Deuxième Guerre mondiale. Sa carrière d'athlète achevée, Weaver se découvre des qualités de comédien et décide de tenter sa chance. Il suit les cours de l'Actor's studio et fait bientôt la connaissance de Shelley Winters, qui lui confie ses premiers rôles (Un tramway nommé désir, Reviens, petite Sheba).

L'acteur décroche alors un contrat chez Universal et fait ses débuts au cinéma. Sa silhouette longiligne que prolonge un visage émacié en fait un personnage de western idéal. En quelques années, le public aperçoit ce grand gaillard au sourire rare dans La Belle rousse du Wyoming, A l'assaut du Fort Clark (aux côtés de Maureen O'Hara) ou encore Victime du destin (avec Rock Hudson).

En 1955, il auditionne pour une série western, Gunsmoke, et décroche le rôle principal, celui du shérif Chester Goode. Pour l'occasion, il se laisse pousser la moustache, dont il ne se départira plus. Le programme est un triomphe. Weaver poursuit l'aventure pendant neuf saisons, tout en gratifiant le spectateur de quelques prestations remarquées – il est notamment le concierge d'hôtel azimuté de La Soif du mal de Welles. Le prestige du comédien est alors immense et l'amateur de western le retrouve avec plaisir dans La Bataille de la vallée du diable, où il campe, dans un habile contre-emploi, un petit commerçant veule et cupide.

Rare sur le grand écran, Weaver se consacre à la télévision et accumule séries (le célèbre McCloud) et téléfilms. En 1971, l'acteur tient la vedette de Duel, un téléfilm à petit budget signé par un débutant nommé Steven Spielberg. Ses qualités formelles et l'intensité de son suspense lui ouvrent les portes des cinémas. Pour une génération de cinéphiles, Weaver restera cet automobiliste traqué par un camion dévoreur d'asphalte (et d'usagers des autoroutes). Poursuivant une carrière foisonnante sur le petit écran, le comédien se consacrera également à la lutte pour la préservation de la planète et l'aide aux démunis aux côtés de son épouse, Gerry Stowell.