Crispin Glover, fils de l'acteur Bruce Glover, obtient dès son adolescence, des rôles dans des shows télévisés, Happy Days (1974), Hill Street Blues (1981) et Family Ties (1982). Il devient acteur professionnel en 1977. Confiné dans le petit écran, il se tourne vers le cinéma où il fait ses débuts dans My Tutor (1983) puis dans Vendredi 13 - Chapitre final (1984).

L'année 1985 le couronne de succès. Il incarne le père maladroit de Michael J. Fox, George McFly, dans Retour vers le futur. Il se fait également remarquer pour son interprétation dans la comédie The Orkly Kid puis dans le drame Le Fleuve de la mort (1987). En 1989, il refuse de signer à nouveau pour Retour vers le futur II. Il est alors remplacé par Jeffrey Weissman, affublé de prothèses pour ressembler le plus possible à son prédécesseur. Choqué, Crispin Glover poursuit les producteurs et gagne son procès.

En 1990, Glover tourne avec David Lynch, dans le rôle du maniaque Cousin Dell dans Sailor et Lula. Puis il enchaîne les apparitions, Andy Warhol dans Les Doors (1991), Dead Man (1995), Gilbert Grape (1993) aux côtés de Johnny Depp, Even Cowgirls Get the Blues (1993) et Larry Flynt (1996). Quand il ne tourne pas, Crispin Glover s'adonne à d'autres occupations artistiques. Dès l'âge de 18 ans, il écrit son premier roman, Billow Rock. Depuis, il a créé sa propre maison d'édition, Volcanic Eruptions press. En 1995, Glover se lance comme réalisateur et scénariste de What is it ? (2005), une création fantaisiste.

Pour l'an 2000, il revient sur le devant de la scène dans deux grosses productions, Nurse Betty et Charlie et ses drôles de dames dans lequel il incarne Le Sac d'Os. Un personnage qu'il retrouve dans la suite sortie en 2003, Charlie's angels - les anges se déchaînent. La même année, il obtient le rôle principal dans Willard de Glenn Morgan. 2007 semble marquer son grand retour. Il est à l'affiche de quatre films, The I Scream Man, Big Movie et 9.

Durant les années 2010, Crispin Glover apparaît dans le film fantastique de Tim Burton Alice au pays des merveilles, le biopic Mr. Nice, la comédie La Machine à démonter le temps, le thriller L'Instinct de tuer ou encore le film de gangsters Lucky Day, dans lequel il campe un terrifiant tueur à gages. Côté télévision, l'acteur joue aux côtés de Bill Paxton et Jeffrey Dean Morgan dans les cinq épisodes de la mini-série historique Texas Rising, et incarne un personnage important dans American Gods. Il s'agit de M. Monde, leader des nouveaux dieux et personnification de la globalisation.