Issue d’une famille d’acteurs, Martha Plimpton était plus que prédestinée à embrasser la même carrière. Ses parents, Keith Carradine et Shelley Plimpton, se rencontrent en 1969 pendant la production de la comédie musicale Hair. Un an plus tard, ils se séparent, avant même la naissance de la petite Martha. Elle grandit alors auprès de sa mère et ne fait la connaissance de son père qu’à l’âge de 4 ans. Totalement immergée dans l'ambiance de la scène, elle prend dès l’âge de 8 ans des cours de théâtre et apparaît dans de petites productions. A 10 ans, elle décroche son premier rôle au cinéma dans Une femme d'affaires d'Alan J. Pakula avant de s’exercer à nouveau dans The River Rat où elle incarne la fille de Tommy Lee Jones.

En 1985, elle obtient un rôle dans un film qui deviendra culte, Les Goonies, et qui reste, aujourd’hui encore, son plus gros succès au box-office. Dans la peau de Steph, elle embarque dans une folle aventure enfantine qui marquera son époque. Après Josh Brolin, elle donne la réplique à River Phoenix dans The Mosquito Coast (1986), qu’elle retrouve deux ans plus tard dans A bout de course. Les deux jeunes acteurs se fréquenteront d’ailleurs durant plus de trois ans, la plus longue relation que connaîtra le jeune acteur. La même année, elle apparaît dans le film de Woody Allen, Une Autre femme, puis se rase la tête pour les besoins de Zwei Frauen. Du drame, elle passe ensuite à la comédie avec Portrait craché d'une famille modèle, où elle incarne non seulement la sœur de Joaquin Phoenix, le frère de River, mais aussi la petite amie enceinte de Keanu Reeves.

Dans les années 90, les personnages fantasques et rebelles continuent de l’appeler et on la croise dans de nombreux films ou téléfilms qui restent toutefois confidentiels. En 1996, elle interprète une féministe dans I Shot Andy Warhol avant de rompre puis revenir dans les bras de Michael Rapaport dans Beautiful Girls ou de recruter des stripteaseurs pour un bar gay dans la comédie Pecker (1998). Dans 200 Cigarettes, elle passe un Nouvel An mémorable en compagnie de Ben et Casey Affleck, buvant et déprimant au passage.

En atteignant la trentaine, Martha Plimpton retourne à ses premières amours : le théâtre. En marge d'apparitions dans des séries (Urgences, New York Unité Spéciale, 7 à la maison, Karen Sisco, etc.), l'actrice choisit de consacrer son temps à Broadway. Entre 2004 et 2009, elle se produit à de nombreuses reprises au sein de pièces ou de comédies musicales tout en offrant également quelques concerts. A partir de 2009, l’actrice se fait de nouveau remarquer par le grand public, en apparaissant dans Grey's Anatomy et surtout dans The Good Wife. Après un rôle récurrent dans la série de HBO, How to make it in America, elle accepte un rôle régulier dans Raising Hope, la perle déjantée de la saison 2010/2011. Dans cette sitcom signée Greg Garcia, Martha Plimpton brille et rappelle à tous son potentiel comique.