Né à Londres de parents nigériens, Adewale Akinnuoye-Agbaje grandit dans la capitale anglaise et obtient une maîtrise de droit. Il s'oriente d'abord vers une carrière de mannequin à Milan avant de s'envoler vers Los Angeles pour y devenir acteur.

Il débute au cinéma dans Congo (1995), et côtoie par la suite de grands noms dans plusieurs films d'action, comme Jean-Claude Van Damme dans Légionnaire (1998), Brendan Fraser dans Le Retour de la momie (2001), ou encore Matt Damon dans La Mémoire dans la peau (2001). Le grand public le découvre vraiment en 1997 dans la série carcérale culte Oz où il joue un prisonnier toxicomane chef de gang aussi dangereux que malin pendant quatre saisons. En 2005, J.J. Abrams lui offre un rôle régulier dans la 2ème saison de sa série à succès Lost, les disparus.

Abonné aux personnages de gangsters et aux rôles physiques, Adewale se glisse dans la peau du méchant de Réussir ou mourir (2005) où il s'oppose à 50 Cent et figure, parallèlement à sa forte activité télévisuelle, aux castings de G.I. Joe - Le réveil du Cobra (2009), Faster (2010), Killer Elite (2011), Best Plans (2012), Du plomb dans la tête (2013), Thor: Le monde des ténèbres (id.) et Pompéi (2014). Dans ce dernier, l'acteur campe un redoutable guerrier combattant dans l'arène aux côtés de la star de Game of Thrones Kit Harington. 

Adewale Akinnuoye-Agbaje intègre ensuite la saison 5 de cette série culte HBO, puis la première saison d'American Odyssey et sera en 2016 Waylon Jones / Killer Croc dans le très attendu Suicide Squad (2016).