Sam Weisman démarre sa carrière de metteur en scène au début des années 80. En 1982, il dirige plus de 70 épisodes de Family ties, une série télévisée qui permet à Michael J. Fox d'accéder à la célébrité.

Sam Weisman continue à réaliser des shows pour le petit écran et passe au long métrage dans le milieu des années 90. Il fait alors de la comédie sa spécialité, enchaînant Les Petits champions 2 (1994) avec Emilio Estevez, George de la jungle (1997), parodie de Tarzan avec Brendan Fraser dans le rôle-titre, et Escapade à New York, où Steve Martin et Goldie Hawn forment un drôle de couple.

En 2001, Sam Weisman adapte à l'écran Escrocs, un roman de Donald E. Westlake. Danny DeVito y campe un milliardaire qui décide de prendre sa revanche sur un cambrioleur (Martin Lawrence) pris en flagrant délit de vol.